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老年恒河猴研究提示Aβ二聚體可能是阿爾茨海默病發(fā)病關(guān)鍵

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種**神經(jīng)系統(tǒng)變性病,起病隱匿,病程呈慢性進(jìn)行性,是老年癡呆*常見(jiàn)的一種類(lèi)型。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀,嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明,主要病理學(xué)特癥為神經(jīng)元丟失、tau蛋白異常磷酸化造成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)和β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑(senile plaque,SP)。老年斑是一種由Aβ39~42在腦內(nèi)異常沉積形成的神經(jīng)斑.Aβ39~42是由β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)經(jīng)β-和γ-分泌酶切割后形成的39~42個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白.Aβ可以分為單體(monomer)、寡聚體(oligomer)和纖維(fiber),其中寡聚體Aβ 是導(dǎo)致AD中認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退變的主要因素。Aβ二聚體可能是目前研究*多的寡聚體種類(lèi),它在細(xì)胞、腦片和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均具有顯著的效力,然而二聚體的來(lái)源問(wèn)題仍然只是推測(cè)。在對(duì)腦中淀粉樣蛋白斑塊染色實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),二聚體和老年斑共定位。采用甲酸提取腦內(nèi)蛋白的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),二聚體存在于非可溶性蛋白質(zhì)部分而不是可溶性蛋白質(zhì)部分,于是推測(cè)Aβ二聚體與纖維狀A(yù)β彼此相關(guān),很可能是構(gòu)成老年斑的*主要成分。有研究表明Aβ二聚體是形成Aβ纖維的核心和基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。Aβ多肽在第22和23號(hào)氨基酸殘基(Glu22和Asp23)處發(fā)生轉(zhuǎn)折,通過(guò)分子間作用形成β折疊結(jié)構(gòu)。Aβ42形成二聚體中,2條多肽連接長(zhǎng)度達(dá)7.3 nm,明顯比Aβ40形成二聚體(5.3 nm)更長(zhǎng),因此Aβ42形成的二聚體分子間作用更強(qiáng),從而能夠形成更高的聚合度。


Aβ沉積是AD早期特征性病理學(xué)改變,但是在一些未罹患AD的老年人也有大量的Aβ沉積。為什么有Aβ沉積卻不發(fā)生AD成為AD防治過(guò)程中一個(gè)亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。推測(cè)可能是健康大腦與AD患者大腦中Aβ沉積物中的Aβ寡聚體構(gòu)成類(lèi)型不同。引起AD發(fā)病的特征性Aβ寡聚體關(guān)鍵性種類(lèi)仍然存在爭(zhēng)議,一些研究人員堅(jiān)持為是Aβ12-mer,而另一些人則認(rèn)為是Aβ二聚體。

老年恒河猴大腦中可以自發(fā)形成Aβ沉積物,與老年人的Aβ沉積物非常相似。因此恒河猴是研究Aβ寡聚體亞型的組成及其對(duì)繼發(fā)的AD病理學(xué)改變影響的理想模型。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院等單位研究人員在2019年Aging Cell發(fā)表**,報(bào)道了老年恒河猴的Aβ沉積物種類(lèi)與腦組織病理改變的關(guān)系研究。研究發(fā)現(xiàn)老年猴腦中的Aβ沉積物包括3聚體,5聚體,9聚體,10聚體和12聚體,但不包括二聚體。缺乏Aβ二聚體的Aβ沉積物與神經(jīng)膠質(zhì)病變(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生,異常小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和星形細(xì)胞增多)有關(guān),但不出現(xiàn)AD繼發(fā)的病理改變,包括Tau蛋白病變,神經(jīng)變性和突觸丟失,表明Aβ二聚體在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。近年來(lái)針對(duì)老年斑的**失敗導(dǎo)致淀粉樣變假說(shuō)受到質(zhì)疑,本項(xiàng)Aβ寡聚體組成與發(fā)病的精細(xì)研究為Aβ二聚體可能是AD防治的有效靶點(diǎn)提供了支持。

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